Protein that the body already produces can alleviate the effects of aging on the brain

 Protein that the body already produces can alleviate the effects of aging on the brain

by text: Júlio Bernardes

Art: Carolina Borin*

By promoting energy production and immunity of nervous system cells, klotho protein stimulated antioxidant action against stress and cellular destruction

The beneficial effects of the klotho protein, produced by the human body, on the cells of the nervous system are shown in research at the Institute of Biomedical Sciences (ICB) at USP.

Experiments carried out in the laboratory show that protein, by promoting energy production and cell immunity, also stimulates antioxidant action against stress and cell destruction.

The results of the study reinforce the role of klotho as a possible option to overcome the effects of aging on the nervous system, associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson's. The research is described in an article published in the journal Scientific Reports, from the Nature group.

To understand the role of klotho, it is first necessary to understand how the energy supply of the central nervous system is obtained. “We know that the brain weighs 2% of the body's weight but uses 20% of the energy a person consumes when at rest. Neurons have a high energy demand, as they are the main cells involved in our ability to memorize, learn, think”, explains researcher Ana Maria Marques Orellana, from ICB, first author of the article, to Jornal da USP.

Astrocytes, she says, are support cells. “They isolate synapses, which are the spaces between neurons where the transmission of information from one cell to another occurs, they protect them in the presence of a harmful stimulus, together with the cells of the brain's immune system, which are microglia, and also play a fundamental role in energy supply.”

The researcher reports that the main source of energy for the brain is glucose, which reaches the organ through blood circulation. “What controls the entry of nutrients into the nervous system is the blood-brain barrier, which has specific transporters for different nutrients, such as glucose, ketone bodies (a source of energy during fasting), and lactate”, she points out.

But how to avoid fluctuations in the energy supply to neurons? “Astrocytes do this. They capture glucose and transform it into glycogen, generating a small store. Neurons do not have the capacity to store energy, they consume glucose immediately. So the astrocytes keep the supply constant.”

Another way in which astrocytes are able to supply neurons is by supplying lactate, obtained by converting glucose, when its level is low and during physical activity. “To avoid oscillations dependent on the concentrations of substrates coming from the blood, there is a natural energetic coupling between neurons and astrocytes”, describes Ana Orellana. “The neuron captures glucose and it will be used to generate energy immediately, without storage. The astrocyte, in turn, captures glucose, which is stored as glycogen, favoring a reserve.

In neurons, the division of glucose also occurs via two pathways (set of chemical reactions), that of pentoses and that of PFKFB3. However, pentoses are preferred as they stimulate anti-oxidant systems, therefore, ideally, PFKFB3 should be constantly inhibited. The pentose pathway uses carbohydrate molecules with five carbon atoms each, pentoses, and PFKB3 is an enzyme that acts in glucose metabolism.

The research verified whether klotho was capable of altering metabolism parameters in neurons and astrocytes and whether this would protect them. “It is an anti-aging protein produced in the kidneys and central nervous system. Its levels are directly related to aging, so over the years we have less klotho in the blood and brain. This is associated with cognitive impairment”, says Ana Orellana. “Furthermore, we know that in aging we have a reduction in glucose and oxygen metabolism in the brain, which becomes more intense in the presence of neurodegenerative diseases, and there are also changes in the efficiency of mitochondria, the part of the cells that produces energy, and a drop in the activity of pentose pathway in neurons.”

“We observed that astrocyte cultures, when treated with klotho in vitro, in the laboratory, had a decrease in the molecular effects triggered by insulin and therefore an increase in anti-oxidant signaling. To understand how this anti-oxidant effect works, we exposed these cells to different degrees of oxidative stress and klotho was able to protect astrocytes from death in the face of low and medium intensity stimuli”, says the researcher.

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“The neurons treated with klotho had a reduction in the activity of some proteins related to the molecular cascade triggered by insulin, which is essential for glucose to enter the cell, but which negatively interferes with protein degradation mechanisms, which can be beneficial for the brain. Klotho promoted a reduction in the PFKFB3 pathway, favoring the pentose pathway that increases the conversion of anti-oxidant factors in the cell, and also the degradation of proteins, which is normally less active in aging.”

According to the scientist, the reduction in PFKFB3 and the increase in protein degradation was not enough to protect neurons from the same concentrations of oxidative stress to which astrocytes were subjected, indicating that an intermediate stimulus for the astrocyte is intense for the neuron, leading the death. “In previous work, however, we found that, in the presence of inflammation, klotho protects the neuron from death if the stimulus is intermediate for it”, she highlights.

“We know that insulin signaling is fundamental for life, but overstimulation of this pathway has a harmful nature as it inhibits the degradation of misfolded proteins, aggregates, impairs autophagy [the normal process of degradation of components of the insulin itself. cell], has pro-inflammatory potential and increases oxidative stress. Klotho counteracts the effects of insulin, favors the degradation and elimination of proteins and increases antioxidant potential.”

ICB professor Cristóforo Scavone, who supervised the research, reports that there are studies showing that peripheral administration of klotho reverses cognitive deficits in an animal model of Parkinson's.

Apparently, there would be fewer side effects, as the actions of klotho are well balanced, and the antibodies cause edema, swelling. However, these are hypotheses that will require years of research, emphasizes Scavone.

Ana Orellana highlights that it is possible to improve klotho levels in the body through regular physical exercise and the administration of compounds present in the diet, such as resveratrol, found in purple grapes. “In addition to physical activity, eating fewer calories may reduce stimulation of the insulin pathway, and wine consumption in low quantities could provide the benefit of resveratrol.” The studies at ICB were in collaboration with the National Institute of Aging (NIA), in Baltimore (United States).

More information: e-mails orellana@usp.br , with Ana Maria Marques Orellana, and criscavone@usp.br, with professor Cristóforo Scavone

image:

In nervous system cell cultures, klotho protein counteracts the harmful effects of insulin, favors protein degradation and elimination and increases antioxidant potential. In the image, astrocytes in tissue culture stained with antibodies to GFAP and vimentin - Image: Reproduction/GerryShaw via Wikimedia Commons/CC BY 3.0

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Proteína que o corpo já produz pode amenizar efeitos do envelhecimento no cérebro

by texto: Júlio Bernardes

Arte: Carolina Borin*

Ao favorecer a produção de energia e a imunidade das células do sistema nervoso, proteína klotho estimulou ação antioxidante contra estresse e destruição celular

Os efeitos benéficos da proteína klotho, produzida pelo corpo humano, nas células do sistema nervoso são mostrados em pesquisa do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP.

Experimentos feitos em laboratório mostram que a proteína, ao favorecer a produção de energia e a imunidade das células, também estimula a ação antioxidante contra o estresse e a destruição celular.

Os resultados do estudo reforçam o papel da klotho como possível opção para contornar os efeitos do envelhecimento no sistema nervoso, associado a doenças neurodegenerativas como o Alzheimer e o Parkinson. A pesquisa é descrita em artigo publicado na revista Scientific Reports, do grupo Nature.

Para entender o papel da klotho, primeiro é preciso entender como é obtido o suprimento de energia do sistema nervoso central. “Sabemos que o cérebro pesa 2% do peso do corpo mas gasta 20% da energia que uma pessoa consome quando em repouso. Os neurônios possuem uma alta demanda energética, pois são as principais células envolvidas com nossa capacidade de memorizar, aprender, pensar”, explica ao Jornal da USP a pesquisadora Ana Maria Marques Orellana, do ICB, primeira autora do artigo.

Já os astrócitos, diz ela, são células de suporte. “Isolam as sinapses, que são os espaços entre os neurônios onde ocorre a transmissão de informações de uma célula a outra, protegem eles na vigência de um estímulo lesivo, juntamente com as células do sistema imunológico do cérebro, que são as micróglias, e também têm um papel fundamental no suprimento de energia.”

A pesquisadora relata que a principal fonte de energia para o cérebro é a glicose, que chega até o órgão pela circulação sanguínea. “Quem controla a entrada de nutrientes no sistema nervoso é a barreira hematoencefálica, que tem transportadores específicos para diversos nutrientes, como a glicose, os corpos cetônicos (fonte de energia em jejum), e o lactato”, aponta.

Mas como evitar oscilações no suprimento de energia aos neurônios? “Os astrócitos fazem isso. Eles captam a glicose e a transformam em glicogênio, gerando um pequeno estoque. Os neurônios não têm capacidade de estocar energia, consomem a glicose imediatamente. Então os astrócitos mantêm o suprimento constante.”

Outra via pela qual os astrócitos são capazes de suprir os neurônios é fornecendo lactato, obtido pela conversão de glicose, quando seu nível está em baixa e durante a atividade física. “Para evitar oscilações dependentes das concentrações de substratos oriundos do sangue, existe um acoplamento energético natural entre neurônios e astrócitos”, descreve Ana Orellana. “O neurônio capta a glicose e esta será usada para gerar energia imediatamente, sem estoque. O astrócito, por sua vez, capta a glicose, que é armazenada como glicogênio, favorecendo uma reserva.

Nos neurônios, a divisão da glicose também se dá por duas vias (conjunto de reações químicas), a das pentoses e a da PFKFB3. Porém, a das pentoses é a preferencial por estimular sistemas anti-oxidantes, logo, idealmente a PFKFB3 deve ser constantemente inibida. A via das pentoses utiliza moléculas de carboidratos com cinco átomos de carbono cada uma, as pentoses, e a PFKB3 é uma enzima que atua no metabolismo da glicose.

A pesquisa verificou se a klotho era capaz de alterar parâmetros do metabolismo em neurônios e astrócitos e se isso os protegeria. “Ela é uma proteína anti-envelhecimento produzida nos rins e no sistema nervoso central. Seus níveis se relacionam diretamente com o envelhecimento, assim, ao longo dos anos, temos menos klotho no sangue e no cérebro. Isso está associado ao déficit cognitivo”, afirma Ana Orellana. “Ademais, sabemos que no envelhecimento temos redução do metabolismo de glicose e oxigênio no cérebro, o que fica mais intenso na presença de doenças neurodegenerativas, e também há alterações na eficiência das mitocôndrias, parte das células que produz energia, e queda na atividade da via das pentoses nos neurônios.”

“Observamos que as culturas de astrócitos quando foram tratadas com klotho in vitro, em laboratório, tiveram diminuição dos efeitos moleculares desencadeados pela insulina e portanto aumento da sinalização anti-oxidante. Para entender como esse efeito anti-oxidante atua, expusemos essas células a diferentes graus de estresse oxidativo e a klotho foi capaz de proteger os astrócitos da morte diante de estímulos de baixa e média intensidade”, afirma a pesquisadora.

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“Já os neurônios tratados com a klotho tiveram redução da atividade de algumas proteínas relacionadas à cascata molecular desencadeada pela insulina, que é fundamental para que a glicose adentre à célula, mas que interfere negativamente em mecanismos de degradação proteica, que podem ser benéficos para o cérebro. A klotho promoveu uma redução da via da PFKFB3, favorecendo a via das pentoses que aumenta a conversão de fatores anti-oxidantes na célula, e também a degradação de proteínas, que normalmente está menos ativa no envelhecimento.”

Segundo a cientista, a redução da PFKFB3 e o aumento da degradação das proteínas não foi suficiente para proteger os neurônios das mesmas concentrações de estresse oxidativo às quais os astrócitos foram submetidos, indicando que um estímulo intermediário para o astrócito é intenso para o neurônio, levando à morte. “Em trabalhos anteriores, no entanto, verificamos que, na vigência de inflamação, a klotho protege o neurônio da morte se o estímulo for intermediário para ele”, ressalta.

“Sabemos que a sinalização da insulina é fundamental para a vida, mas a super estimulação dessa via tem um caráter prejudicial na medida em que inibe a degradação de proteínas mal enoveladas, de agregados, prejudica a autofagia [processo normal de degradação de componentes da própria célula], tem potencial pró-inflamatório e aumenta o estresse oxidativo. A klotho contrapõe os efeitos da insulina, favorece a degradação e eliminação de proteínas e aumenta o potencial antioxidante.”

O professor do ICB, Cristóforo Scavone, que orientou a pesquisa, relata que há estudos mostrando que a administração periférica de klotho reverte o déficit cognitivo em modelo animal de Parkinson.

Aparentemente, haveria menos efeitos colaterais, pois as ações da klotho são bem balanceadas, e os anticorpos provocam edema, inchaço. Porém essas são hipóteses que vão exigir anos de pesquisas, ressalva Scavone.

Ana Orellana destaca que é possível melhorar os níveis da klotho no organismo por meio de exercício físico regular e da administração de compostos presentes na alimentação, como o resveratrol, existente nas uvas roxas. “Além da atividade física, a ingestão de menos calorias pode reduzir a estimulação da via da insulina, e o consumo de vinho em baixas quantidades poderia proporcionar o benefício do resveratrol”. Os estudos no ICB tiveram a colaboração do National Institue of Aging (NIA), em Baltimore (Estados Unidos).

Mais informações: e-mails orellana@usp.br, com Ana Maria Marques Orellana, e criscavone@usp.br, com o professor Cristóforo Scavone

imagem:

Em culturas de células do sistema nervoso, proteína klotho contrapõe efeitos nocivos da insulina, favorece degradação e eliminação de proteínas e aumenta potencial antioxidante. Na imagem, astrócito em cultura de tecidos corada com anticorpos para GFAP e vimentina - Imagem: Reprodução/GerryShaw via Wikimedia Commons/CC BY 3.0